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精神疾患に関わるPAC1受容體のシグナル伝達複合體を可視化

【発表のポイント】

  • 構造未知であったヒト由來PAC1受容體とGタンパク質との複合體構造を明らかにしました。
  • PAC1受容體の細胞外ドメインはリガンドの効率的な受容には必要であるものの、受容體の活性化には必須でないことを明らかにしました。
  • 本研究は、PAC1受容體の理解を深め、その低分子創薬に貢獻するとともに、Class B GPCRにおける細胞外ドメインの役割の多様性を示すものです。

【発表概要】

GPCR(注1)は、ヒトに約800種存在する膜タンパク質であり、細胞內のGタンパク質を活性化することで細胞にシグナルを伝えます。GPCRの一種であるPAC1受容體(注 2)は中樞神経系および末梢組織に広く存在するGPCRであり、PAC1受容體選択的な內在性ペプチドPACAP(注 3)により活性化されます。PAC1受容體は摂食制御、糖代謝、精神疾患、涙液分泌などにおいて重要な役割を果たしており、有望な創薬標的として研究されてきました。しかしPAC1受容體の立體構造が未知であるため、醫薬品開発が妨げられていました。

今回、東京大學大學院理學系研究科の小林和弘大學院生、志甫谷渉研究員、西澤知宏助教、濡木理教授、東北大學大學院薬學研究科の井上飛鳥準教授らの研究グループは、クライオ電子顕微鏡を用いた単粒子解析(注 4)によって、PACAP、PAC1受容體およびGタンパク質からなるシグナル伝達複合體の立體構造を解明しました。複合體構造からは、PAC1受容體によるPACAPの認識機構の詳細が明らかになりました。構造とそれに基づいた機能解析によって、PAC1受容體の細胞外ドメイン(注 5)はPACAPの効率的な受容には必要である一方で、受容體の活性化には必須でないことを明らかにしました。

本研究成果は、PAC1受容體の理解を深めその醫薬品開発に貢獻するとともに、クラスB GPCRにおける細胞外ドメインの役割の多様性を示すものです。

図1  PAC1受容體のシグナル伝達複合體の全體構造
左が単粒子解析によって得られた密度マップ。右が密度マップに基づいてモデリング下シグナル伝達複合體の立體構造。

【用語解説】

(注1)Gタンパク質共役受容體(GPCR):
全タンパク質において最大のファミリーを形成する7回膜貫通タンパク質。細胞外領域に特定のリガンドが結合することで活性化し、細胞內のGタンパク質を活性化することでシグナル伝達を行う。內分泌調節において主要な役割を擔うことから、既承認薬の30%以上がGPCRを標的にしている。

(注2)脳下垂體後葉アデニル酸シクラーゼ1型(PAC1)受容體:
PAC1受容體はクラス B GPCRに屬し、主にアデニル酸シクラーゼを活性化する刺激性Gタンパク質(Gs)を活性化する。PAC1受容體は中樞神経系および末梢組織に広く発現している3。PACAPによるPAC1受容體シグナル伝達は、概日リズム調節、摂食制御、糖代謝、學習と記憶、ニューロンの個體発生、アポトーシス、免疫系の調節など、いくつかの細胞プロセスにおいて重要な役割を果たしている。

(注3)脳下垂體後葉アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(PACAP):
(PACAP)は、ヒツジ視床下部の抽出物から発見された38アミノ酸の直鎖ペプチドであり、神経栄養因子、神経保護薬、神経伝達物質、免疫調節薬、血管拡張薬として作用する多機能ペプチドホルモンである。PACAPは主に中樞神経系に分布するが、精巣、副腎、消化管、および他の末梢器官にも検出される。PACAPは血管作動性腸管ポリペプチド(VIP)と68%のアミノ酸配列相同性を有している。PACAPとVIPは3つの異なるPACAP受容體、PAC1受容體、VPAC1受容體、VPAC2受容體を異なる親和性で刺激する。これらの受容體は約50%の配列同一性を有している。PAC1受容體のPACAPに対する親和性はVIPに対する親和性よりも高く、PAC1受容體がPACAPに対して選択的であることを示している。

(注4)クライオ電子顕微鏡を用いた単粒子解析:
電子顕微鏡を用いて撮影した多數の生體高分子の像からタンパク質の立體構造を再構成することで、タンパク質などの生體高分子の立體構造を決定する手法。液體窒素(-196℃)冷卻下でタンパク質などの生體分子に対して電子線を照射し、試料の観察を行う。タンパク質の立體構造を高分解能で決定する手法として、検出器などにおいて目覚ましい技術革新を遂げており、2017年に、その開発に貢獻した海外の研究者三名にノーベル化學賞が贈られた。

(注5)細胞外ドメイン:
120?160アミノ酸で構成される細胞外領域に存在するドメインであり、7回膜貫通領域に加えてクラスB GPCR全體に共通した構造である。クラスB GPCRのリガンドである長いペプチドホルモンを受容するために機能していると考えられているが、その詳細な機能はわかっていない。

詳細(プレスリリース本文 ※3/10修正)PDF

※「図4:短小化ペプチドを用いた機能解析」のキャプション中における「NanoBiT G-protein」を「NanoBiT-G-protein」に修正。(3/10修正)

問い合わせ先

東北大學大學院薬學研究科総務係
E-mail:ph-som*grp.tohoku.ac.jp(*を@に置き換えてください)
TEL:022-795-6801
FAX:022-795-6805

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